Episodinen ataksia -tyyppi 2 eli EA2
- ICD–10: G11.8, ORPHA: 97, OMIM: 108500
EA-sairaudet
Episodiset ataksiat (EA) ovat harvinaisia sairauksia. Sairauksille on tyypillistä oireiden ajoittaisuus. EA-sairaudet ovat autosomisesti vallitsevasti eli dominantisti (AD) periytyviä sairauksia. Sairautta esiintyy molemmilla sukupuolilla. EA2:ssa todetaan ajoittaisia ataksiakohtauksia sekä silmänvärvettä (nystagmusta). EA2:n solutoiminnan häiriö on opittu tuntemaan vastikään. Kyseessä on solukalvon kalsiumionikanavan rakenteen ja toiminnan poikkeavuus.
Ataksia-sana tarkoittaa epäjärjestystä. Sana tulee alun perin kreikankielestä. Ataksia on liikkeiden hallitsemattomuutta. Kävely muuttuu epävarmaksi ja raajojen liikkeet ovat epätarkkoja, holtittomia. Tasapainon epävarmuus voi tuntua huimauksena. Ataksiaa todetaan monien sairauksien yhteydessä. Syynä on joko pikkuaivoja, niiden hermoratayhteyksiä tai ääreishermoston syvätuntoa viestittävien hermoratojen vaurio.
Episodinen ataksia johtuu hermosolukalvojen ionikanavan toimintahäiriöstä. Ionikanavasairaudet ovat nopeasti kasvava sairauksien ryhmä. Ionikanavat huolehtivat solun ja ympäröivän nestetilan vuorovaikutuksesta. Ne sijaitsevat solukalvossa. Niiden kautta tapahtuu solujen toiminnalle tärkeiden ionien (kaliumin, kalsiumin, natriumin, kloridin jne.) kulkeutuminen joko soluun tai ulos solusta. Ionitasapaino vaikuttaa solun ärtyvyyteen. Ionikanavasairauksissa oireet ilmenevät joko hermokudoksen, lihaskudoksen tai sydämen poikkeavana ärtyvyytenä.
Mahdollisuudet ionikanavasairauksien tarkkaan diagnoosiin ovat kehittymässä. Ionikanavansairauden oirekuva riippuu siitä, minkä ionikanavan toimintahäiriöstä on kysymys ja missä kudoksissa kyseinen ionikanava esiintyy. EA2:ssa todetaan toimintahäiriö hermosolukalvojen kalsiumkanavassa.
Ajoittaista ataksiaa aiheuttavia ionikanavan sairauksia tunnetaan nykyisin viisi (EA1, EA2, EA3, EA4 ja EA5). EA2 sairauden aiheuttaa mutaatio kalsiumionikanavan geenissä (CACNA1A-geeni) kromosomissa 19. EA2:ta aiheuttavia mutaatioita tunnetaan nykyisin useita. EA2-sairauden oireita voidaan usein tehokkaasti lievittää asetazolamiidi-lääkityksellä.
EA2:n taudinkuva
EA2:ssa taudinkuvana ovat ajoittaiset, kohtaukselliset tasapainon ja liikekoordinoinnin häiriöt. Silmänvärvettä eli nystagmusta esiintyy myös kohtausten väliaikoina. Sairaus voi alkaa jo lapsuudessa, mutta joillakin oireet puhkeavat vasta 30 ikävuoden jälkeen. Perheenjäsenten oireiden vaikeusasteessa on usein huomattavaa vaihtelua.
EA2:n oireet
- Ataksiakohtaukset kestävät muutamista tunneista jopa vuorokausiin.
- Kohtauksia voi esiintyä päivittäin, harvemmin useampia päivän aikana.
- Kohtauksen aikana kävely on epävarmaa ja raajojen liikkeet haparoivia, puhe sammaltaa (dysartria), silmänvärve eli nystagmus lisääntyy, joskus esiintyy silmien liikehäiriöitä sekä luomien roikkumista ja pahoinvointia, oksennuksia sekä huimaustuntemusta.
- Kohtauksia lisäävät fyysinen ja psyykkinen rasitus, väsymys, alkoholi, kahvi, fenytoiini.
- Hetkittäiset tunnetilan vaihtelut eivät välttämättä lisää kohtausten esiintymistä.
- Nystagmus todetaan usein myös ataksiakohtausten väliaikana. Nystagmus tulee esille kaikissa katsesuunnissa.
- Joillekin sairastuneista kehittyy vuosien mittaan etenevä pikkuaivojen toimintahäiriöön sopiva oireisto (tasapainovaikeudet, hienomotoriikan ongelmat sekä puheen sammallus).
Sairauden aiheuttamat liikkumisen ja motoriikan ongelmat rajoittuvat useimmilla kohtausten aikaisiin oireisiin. Nystagmusta nähdään myös kohtausten väliaikoina. Tasapainovaikeudet johtavat kävelyn huteruuteen ja epävarmuuteen. Käsien toiminta on epätarkkaa. Kaksoiskuvia voi esiintyä. Lihasvoimat pysyvät pääsääntöisesti tavanomaisina. Sydämen toimintahäiriöitä ei potilailla ole todettu. Joillakin potilailla EA2 aiheuttaa etenevän ataksiasairauden.
Lähes joka toisella EA2:ta sairastavalla esiintyy migreenikohtauksia. Kohtaukset alkavat yleensä huimauksen tunteella ja pahoinvoinnilla. Päänsärky on jyskyttävää ja paikallistuu takaraivoon. Päänsärkykohtaukset muistuttavat basilaarista migreeniä. Päänsärkykohtauksiin liittyy oksentelua. Epilepsia ei kuulu EA2:n oireisiin.
EA2 saattaa alkaa jo varhaislapsuudessa, mutta tavallisimmin nuoruusvuosina tai nuorena aikuisena. Vaihtelu oireiden alkamisiässä on suuri. Saman perheen jäsenillä oireiston vaikeus vaihtelee huomattavassa määrin. Geenivirheen toteaminen ei välttämättä merkitse oireiden kehittymistä. EA2-geenimutaatio johtaa sairastumiseen noin 70%:lla. Tämän katsotaan liittyvän geenivirheen vaihtelevaan läpäisevyyteen (penetranssiin). EA2 ei lyhennä elinikää.
EA2:n diagnoosi ja erotusdiagnoosi
Kohtausten väliaikana neurologisessa tutkimuksessa löydökset jäävät vähäisiksi. Joillakin potilailla voidaan todeta pikkuaivojen toimintahäiriöön viittaavia oireita: hienoista tasapainovaikeutta ja kävelyn ataksiaa. Hienomotoriset suoritukset voivat olla kömpelöitä ja epätarkkoja. Vastakkaisissa liikesuorituksissa on kankeutta ja epärytmisyyttä. Nystagmus havaitaan myös kohtausten välisinä aikoina.
Aivojen magneettitutkimuksessa (MRI) nähdään pikkuaivoatrofia, joka paikallistuu pikkuaivomatoon (vermisatrofia). Positroniemissiotutkimuksissa (PET-tutkimus) aineenvaihdunnan muutoksia todetaan laajemminkin keskushermostossa. Sokeriaineenvaihdunta on vähentynyt kuulokeskuksissa ja talaamisissa tumakkeissa. PET on poikkeava myös kohtausten väliaikana suoritetussa tutkimuksessa. Neurofysiologiset tutkimukset ovat tavallisesti normaaleja.
Diagnoosi perustuu sairaudelle tyypillisiin kliinisiin oireisiin, sairauden perinnöllisyyden kartoittamiseen sekä neuro-oftalmologin suorittamaan tutkimukseen. Viimeksi mainitussa tutkimuksessa kartoitetaan silmänliikehäiriöiden laatu. Potilailla ei ole todettu näön heikkenemistä. Diagnoosia varmistavaa geenitestiä ei toistaiseksi ole tavanomaisessa diagnostiikassa.
EA2:n erotusdiagnoosissa tulee huomioida muut ajoittaisia ataksiakohtauksia aiheuttavat sairaudet EA1, 3, 4 ja 5. Muina vaihtoehtoina tulevat kyseeseen saman geenin (CACNA1A:n) erityyppisistä mutaatiosta aiheutuvat sairaudet: SCA6 ja perinnöllinen, halvauksellinen migreenioireisto (familial hemiplegic migrene eli FHM).
Tunnetaan perheitä, joissa perheenjäsenten oireet sopivat joko EA2:n, SCA6:n tai FHM:n taudinkuvaan. Edelleen on muistettava huomattavasti tavallisemmat keskushermoston tai sisäkorvan toimintahäiriöistä johtuvat sairaudet, esim. Menieren tauti.
EA2:n periytyminen
EA2 on autosomisesti vallitsevasti periytyvä sairaus. Sairautta esiintyy molemmilla sukupuolilla. CACNA1A-geeni sijaitsee kromosomissa 19. Useita sairastumiseen johtavia CACNA1A-geenin mutaatioita on tunnistettu (Kuva 1.). Tästä syystä geenivirheen osoittaminen geenitestillä ei toistaiseksi ole mitenkään helppoa, eikä testi ole tavanomaisessa diagnostisessa käytössä. Sairautta epäiltäessä on harkittava yhteydenottoa perustutkimusta suorittaviin laboratorioihin ja perinnöllisyyslääkärin konsultaatio on aina aiheellista.
Kuva 1. CACNA1A-geeni sijaitsee kromosomissa 19. EA2-oireiston aiheuttavat useat erilaiset mutaatiot CACNA1A-geenissä.
Perinnöllisyysneuvonta on tarpeellista paitsi sairastuneelle myös hänen perheensä jäsenille. EA2 periytyy autosomissa dominantisti (Kuva 1). Ennakoivan geenitestin (prediktiivinen geenitesti) antamasta tiedosta on aiheellista keskustella perinnöllisyyslääkärin kanssa.
EA2:n esiintyminen
EA2:ta esiintyy kaikkialla maailmassa, mutta sitä pidetään erittäin harvinaisena. Toisaalta diagnoosia varmistavan tutkimuksen puuttuminen on voinut jossain määrin vääristää sairauden todellista esiintyvyyttä. EA2:n harvinaisuutta kuvannee se, että kaikista vallitsevasti periytyvistä ataksiasairauksista, episodiset ataksiat edustanevat noin 1–2 %. Spinoserebellaaristen-ataksioiden (SCA-sairaudet) esiintyvyydeksi on arveltu 1–5 / 100 000 asukasta.
EA2:n hoito ja kuntoutus
EA2- potilaat hyötyvät asetazolamiidi-lääkityksestä (AZT). Vaikutusmekanismiltaan ACZ on karbonianhydraasin estäjä. Asetazolamiidia (Diamox®) on kokeiltu myös SCA6:ssa. Osalla oireissa on todettu lievittymistä hoitoannoksilla 500–750 mg vuorokaudessa. Hoito aloitetaan vähittäisesti annosta nostaen. Alkuannos on tavallisesti 125 mg vuorokaudessa. Sivuvaikutuksena on ollut raajojen tuntohäiriöitä, jotka yleensä lievittyvät ajan myötä. Pitkäaikaishoidossa sivuvaikutuksena ovat munuaiskivet, joiden kehittymistä ehkäistään sitrusjuomilla. Sulfa-allergiset henkilöt voivat saada allergiaoireita. Kyseessä ei ole mikään ”täsmähoito”. AZT mahdollisesti vaikuttaa edullisesti pH-tasapainoon. Joka tapauksessa lääkityksellä aikaansaatu oireiden lievittyminen on siinä määrin merkittävä, että hoitoa suositellaan aloitettavaksi.
Rasitus aiheuttaa kohtauksia. Sekä liiallinen fyysinen kuin psyykkinen rasitus saattavat pahentaa oireistoa, joten mahdollisuuksien mukaan ylimääräistä rasitusta olisi syytä välttää. Alkoholi, kahvi ja epilepsialääke fenytoiini saattavat aiheuttaa kohtauksia. Toisaalta sairaus harvemmin aiheuttaa pysyviä neurologisia oireita, joten periaatteessa toipuminen raskaistakin kohtausjaksoista on hyvä. Sairaus ei pääsääntöisesti vaikuta opiskeluun, ammatinvalintaan tai moniin muihinkaan arkipäivän ratkaisuihin.
EA2:n perustutkimus
EA2:n geenimutaatioita on kuvattu useita (deleetiot tai splice-mutaatiot, yksittäisesti myös pistemutaatioita). Geenivirheen seurauksena hermosolujen kalsiumkanavan toiminta osittaisesti tai hetkellisesti täysin lamaantuu.
CACNA1A-geeniä esiintyy keskushermostossa isojen aivojen kuorikerroksessa, ja runsaasti sitä todetaan pikkuaivojen Purkinjen soluissa. Geeniä löydetään myös hippokampuksista sekä hajukäämeistä. Neuropatologisissa tutkimuksissa nähdään rappeutumamuutoksia pikkuaivoissa.
Neurofysiologissa tutkimuksissa kalsiumkanavan toimintahäiriö johtaa solukalvon ärtyvyyden muutoksiin: sekä yliaktivoitumiseen että lamaantumiseen. Solukalvon lepopotentiaali määräytyy kolmen ionin kaliumin (K), natriumin (Na) ja kalsiumin (Ca) pitoisuudesta solussa ja sen ulkopuolella. Ärsyke aiheuttaa Na-ionikanavien avautumisen ja Na-ioneja virtaa soluun. Seurauksena solukalvo depolarisoituu. Na-kanavat sulkeutuvat. Depolarisaation aikana K-kanavat aukeavat, ja kalium virtaa ulos soluista. Seurauksena on solun repolarisaatio. Tapahtumat ovat nopeita. Keskushermostossa kalsiumin merkitys solukalvon depolarisaatio – repolarisaatio-tapahtumassa ei ole samassa määrin merkittävä kuin lihassolussa. Hermokudoksen kalsiumkanavan rakenne muistuttaa toiminnallisesti ja rakenteellisesti lihaskudoksen natriumkanavaa. Keskushermostossa Ca-kanavan toiminnalla on merkitystä useiden hermovälittäjäaineiden vapautumisessa hermopäätteistä. EA2-oireiston perusmekanismien selvittämiseen on käytössä mm. geenimuunneltuja hiiriä.
Kalsiumkanavan a1A-alayksikön toiminnallinen häiriö tunnetaan myös kahdessa muussa autosomissa dominantisti periytyvässä sairaudessa (FHM ja SCA6). Familiaaliselle hemipleegiselle migreenille (FHM) ovat tyypillisiä migreenikohtauksien aikana ja erityisesti niiden seurauksena syntyvät, useimmiten palautuvat toispuolihalvausoireet. SCA6 on etenevä atakasiasairaus, jonka taustalla on pidentynyt kolmen nukleotidiemäksen (CAG) jakso CACNA1A-geenissä. Näissä kolmessa sairaudessa on kyse saman geenin erilaisista mutaatioista. Geenimutaation tyyppi määrittää sairauden oirekuvaa.
Tietoa Maskun neurologisen kuntoutuskeskuksen kursseista.
Kirjoittaja
Riitta Rinne, LL, neurologian erikoislääkäri
Maskun neurologinen kuntoutuskeskus
Julkaistu 28.4.2003
Kirjallisuusviitteet
Oppaat
Ataksiaoireyhtymät. Tietoa etenevistä ataksiasairauksista. Riitta Rinne ja Eila Niemi. Suomen MS-liitto, 1996.
Järjestötoiminta
Potilasjärjestö: Neuroliitto ry; ataksiaverkosto
Muita tietolähteitä
The National Ataxia Foundation: www.ataxia.org
Sveriges socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser innehåller information om fler än 300 ovanliga sjukdomar och tillstånd.